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    本發明係關於新穎喹啉化合物、含有該等化合物之醫藥組合物及其在療法中之用途。
    公开号:TW201323424A
    申请号:TW101129613
    申请日:2012-08-15
    公开日:2013-06-16
    发明作者:Emmanuel Hubert Demont；Katherine Louise Jones；Robert J Watson
    申请人:Glaxosmithkline Llc；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    化合物
    本發明係關於新穎化合物、含有該等化合物之醫藥組合物及其在療法中之用途。
    真核有機體之基因組在細胞核內高度有序。雙股DNA之長鏈纏繞在組蛋白之八聚體(最通常包含兩個拷貝之組蛋白H2A、H2B、H3及H4)周圍以形成核小體。隨後此基本單元藉由核小體之聚集及摺疊進一步壓縮以形成高凝聚染色質結構。多種不同凝聚狀態係可能的，且此結構之緊密度在細胞週期期間變化，在細胞分裂過程期間最密實。染色質結構在基因轉錄調節中起關鍵作用，但高凝聚染色質不能有效進行轉錄調節。染色質結構受一系列組蛋白(尤其組蛋白H3及H4)之轉譯後修飾控制，且該等修飾最通常位於延伸出核心核小體結構之組蛋白尾部內。該等修飾包括乙醯基化、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO蛋白質修飾化。該等外遺傳標記係由特定酶書寫及擦除，該等酶將標籤放置於組蛋白尾部內之特定殘基上，藉此形成外遺傳密碼，其隨後由細胞解譯以允許基因特異性調節染色質結構且藉此調節轉錄。
    組蛋白乙醯基化最通常與基因轉錄相關，此乃因該修飾藉由改變靜電使DNA與組蛋白八聚體之相互作用鬆弛。除此物理變化外，特定蛋白質結合至組蛋白內之乙醯基化離胺酸殘基以讀取外遺傳密碼。溴結構域係蛋白質內之較小(約110個胺基酸)之不同結構域，該等蛋白質在組蛋白上下文中通常但非排他地結合至乙醯基化離胺酸殘基。已知存在約50種蛋白質之家族含有溴結構域，且其在細胞內具有多種功能。
    含有溴結構域之蛋白質之BET家族包含4種蛋白質(BRD2、BRD3、BRD4及BRD-t)，其含有能夠結合至兩個緊密接近之乙醯基化離胺酸殘基的串聯溴結構域，從而增加相互作用之特異性。據報導，BRD2及BRD3沿活性轉錄基因與組蛋白相關且可涉及促進轉錄延伸(Leroy等人，Mol.Cell.200830(1)：51-60)，而BRD4似乎涉及pTEF-β複合物至可誘導基因之募集，從而可磷酸化RNA聚合酶並增加轉錄輸出(Hargreaves等人，Cell,2009138(1)：129-145)。亦已報導，BRD4或BRD3可與NUT(睪丸中之核蛋白質)融合，從而形成新穎融合致癌基因BRD4-NUT或BRD3-NUT，其呈上皮贅瘤之高度惡化形式(French等人，Cancer Research,2003,63,304-307及French等人，Journal of Clinical Oncology,2004,22(20),4135-4139)。數據表明BRD-NUT融合蛋白質促使癌發生(Oncogene,2008,27,2237-2242)。BRD-t在睾丸及卵巢中獨特地表現。已報告所有家族成員均具有控制或執行細胞週期之態樣的某一功能，且已顯示在細胞分裂期間仍與染色體成複合物-表明維持外遺傳記憶之作用。另外，一些病毒利用該等蛋白質以將其基因組系至主體細胞染色質，作為病毒複製過程之部分(You等人，Cell,2004 117(3)：349-60)。
    日本專利申請案JP 2008-156311揭示苯并咪唑衍生物，據稱其為相對於病毒感染/增殖具有用途之BRD2溴結構域結合劑。
    專利申請案WO 2009084693A1揭示一系列噻吩并三唑并二氮呯衍生物，據稱其可抑制乙醯基化組蛋白與含有溴結構域之蛋白質之間結合，該衍生物據稱可用作抗癌劑。
    專利申請案WO 2011/054846揭示一系列喹啉衍生物，其抑制BET家族溴結構域與乙醯基化離胺酸殘基結合。
    已發現抑制溴結構域與其同源乙醯基化蛋白質結合之新穎化合物，更具體而言一類抑制BET家族溴結構域與乙醯基化離胺酸殘基結合之化合物。該等化合物在下文中稱作「溴結構域抑制劑」。
    在本發明之第一態樣中，提供式(I)化合物或其鹽，更具體而言式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽
    在本發明之第二態樣中，提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。
    在本發明之第三態樣中，提供式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於療法中，具體而言用於治療適用溴結構域抑制劑之疾病或病況。
    在本發明之第四態樣中，提供治療有需要之個體之適用溴結構域抑制劑之疾病或病況的方法，該方法包含投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
    在本發明之第五態樣中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療適用溴結構域抑制劑之疾病或病況的藥劑。
    本發明係關於式(I)化合物，其係4-(8-甲氧基-1-(1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑 或其鹽。
    式(I)化合物含有對掌性原子，以便可形成光學異構體(例如對映異構體)。因此，本發明涵蓋式(I)化合物之所有異構體，不管呈經分離以便實質上不含其他異構體之個別異構體形式或呈混合物形式(即外消旋體及外消旋混合物)。經分離以便實質上不含其他異構體(即純淨)之個別異構體可經分離以使存在少於10%、具體而言少於約1%、例如少於約0.1%其他異構體。
    異構體之分離可藉由彼等熟習此項技術者已知之習用技術(例如藉由分段結晶、層析或HPLC)達成。
    在一個實施例中，提供式(IA)化合物，其係4-(8-甲氧基-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑 或其鹽。
    在又一實施例中，本發明提供式(IB)化合物，其係4-(8-甲氧基-1-((S)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑 或其鹽。
    應瞭解，式(IA)及式(IB)化合物在式(I)化合物範疇內。除非另外說明，否則如本文中所用，在提及式(I)化合物時亦包括式(IA)化合物及式(IB)化合物。
    應瞭解，本發明涵蓋呈游離鹼及其鹽形式(例如呈其醫藥上可接受之鹽形式)之式(I)化合物。在一個實施例中，本發明係關於呈游離鹼形式之式(I)化合物。在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
    式(I)化合物之鹽由於其在醫藥中之潛在用途期望地在醫藥上可接受。適宜醫藥上可接受之鹽可包括酸加成鹽。關於適宜醫藥上可接受之鹽，參見Berge等人，J.Pharm.Sci.,66：1-19,(1977)。通常，醫藥上可接受之鹽可易於藉由使用期望酸或鹼(若適當)製得。所得鹽可自溶液沈澱並藉由過濾收集或可藉由蒸發溶劑回收。
    醫藥上可接受之酸加成鹽可藉由以下方式形成：式(I)化合物與適宜無機或有機酸(例如氫溴酸、氫氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、馬來酸、乙酸、丙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水楊酸、麩胺酸、天冬胺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸(例如2-萘磺酸)或己酸)視情況在適宜溶劑(例如有機溶劑)中反應以產生鹽，通常藉由(例如)結晶及過濾或藉由蒸發、之後研磨對其進行分離。式(I)化合物之醫藥上可接受之酸加成鹽可包括或可為(例如)氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、萘磺酸鹽(例如2-萘磺酸鹽)或己酸鹽。在一個實施例中，式(I)化合物之醫藥上可接受之酸加成鹽可包含或可為鹽酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽或甲磺酸鹽。在一特定實施例中，提供呈鹽酸鹽形式之式(IA)化合物。
    其他非醫藥上可接受之鹽(例如甲酸鹽、草酸鹽或三氟乙酸鹽)可用於(例如)分離式(I)化合物，且包括於本發明範疇內。
    本發明之範疇內包括所有可能之化學計量及非化學計量形式之式(I)化合物之鹽。
    應瞭解，許多有機化合物可與溶劑形成複合物，該等化合物於該等溶劑中反應或自其沈澱或結晶。該等複合物稱作「溶劑合物」。舉例而言，具有水之複合物稱作「水合物」。可使用具有高沸點及/或能夠形成氫鍵之溶劑(例如水、二甲苯、N-甲基吡咯啶酮、甲醇及乙醇)形成溶劑合物。鑑別溶劑合物之方法包括(但不限於)NMR及微量分析。式(I)化合物之溶劑合物在本發明範疇內。
    本發明之範疇內包括所有可能之化學計量及非化學計量形式之式(I)化合物的溶劑合物。
    本發明涵蓋式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之所有前藥，其在投與受體時能夠提供(直接或間接)式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或其活性代謝產物或殘餘物。彼等熟習此項技術者可鑑別該等衍生物，而無需過多實驗。然而，參照Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery(第5版，第1卷：Principles and Practice)之教示，其以引用方式併入本文中至教示該等衍生物之程度。
    式(I)化合物可呈結晶或非晶形形式。此外，式(I)化合物之一些結晶形式可以多晶型存在，其包括於本發明範疇內。可使用多種習用分析技術表徵並區分式(I)化合物多晶型，該等技術包括(但不限於)X射線粉末繞射(XRPD)圖案、紅外(IR)光譜、拉曼(Raman)光譜、差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析(TGA)及固體核磁共振(SSNMR)。
    已發現呈游離鹼形式之式(IA)化合物(亦即4-(8-甲氧基-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑)以多種不同結晶形式(即無水形式1、2及3)及水合形式1存在。該等結晶形式可藉由本文所述程序製得。
    因此，在一個實施例中，提供4-(8-甲氧基-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑(無水形式1)之結晶形式，實質上其特徵在於如圖1中所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案，其中XRPD圖案係以2θ角表示且利用使用銅Kα輻射之繞射儀使用本文所述程序獲得。無水形式1之XRPD圖案展示如實例9之表1中所列舉之特徵性2θ角峰。
    在又一實施例中，提供4-(8-甲氧基-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑(無水形式2)之結晶形式，實質上其特徵在於如圖2中所示X射線粉末繞射(XRPD)圖案，其中XRPD圖案係以2θ角表示且利用使用銅Kα輻射之繞射儀使用所述程序獲得。無水形式2之XRPD圖案展示如實例9之表1中所列舉之特徵性2θ角峰。
    在又一實施例中，提供結晶形式4-(8-甲氧基-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑(無水形式3)，實質上其特徵在於如圖3中所示X射線粉末繞射(XRPD)圖案，其中XRPD圖案係以2θ角表示且利用使用銅Kα輻射之繞射儀使用本文所述程序獲得。無水形式3之XRPD圖案展示如實例9之表1中所列舉之特徵性2θ角峰。
    在又一實施例中，提供4-(8-甲氧基-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑(水合物)之結晶形式，實質上其特徵在於如圖4中所示X射線粉末繞射(XRPD)圖案，其中XRPD圖案係以2θ角表示且利用使用銅Kα輻射之繞射儀使用本文所述程序獲得。水合物之XRPD圖案展示如實例9之表1中所列舉之特徵性2θ角峰。
    本發明亦提供式(IA)化合物，亦即呈結晶形式之4-(8-甲氧基-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑鹽酸鹽。該結晶形式可藉由本文所述程序製得。
    在又一實施例中，提供4-(8-甲氧基-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑鹽酸鹽(鹽酸鹽形式1)之結晶形式，實質上其特徵在於如圖5中所示X射線粉末繞射(XRPD)圖案，其中XRPD圖案係以2θ角表示且利用使用銅Kα輻射之繞射儀使用本文所述程序獲得。此形式之XRPD圖案展示如實例9之表1中所列舉之特徵性2θ角峰。
    自上文應瞭解，本發明範疇內包括式(I)化合物及其鹽之溶劑合物、異構體及多晶型。
    式(I)化合物或其鹽可藉由各種方法(包括標準化學法)來製造。闡釋性一般合成方法闡述於下文中且隨後在實例中製備具體式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽。
    式(I)化合物可自式(II)化合物藉由(例如)加熱乙酸中之式(II)化合物或甲苯中之對甲苯磺酸製得
    式(II)化合物可藉由以下方式製得：式(III)化合物 與式(IV)化合物或其活化衍生物反應
    式(IV)化合物之適宜活化衍生物係醯氯。式(III)化合物與式(IV)化合物之間之反應可在適宜有機溶劑中視情況在鹼存在下實施。
    若式(I)化合物係異構體之混合物，則式(IA)及式(IB)化合物可自式(I)化合物使用彼等熟習此項技術者熟悉之適宜分離技術(例如彼等本文所述者)獲得。或者，式(IA)及(IB)化合物可藉由對掌性合成程序製得。舉例說明，式(IA)化合物可藉由方案1中所述之程序製得。

    彼等熟習此項技術者應瞭解，可有利地保護上述化合物之一或多個官能基。保護基團及其去除方式之實例可參見T.W.Greene「Protective Groups in Organic Synthesis」(第4版，J.Wiley and Sons,2006)。適宜胺保護基團包括醯基(例如乙醯基)、胺基甲酸酯(例如2',2',2'-三氯乙氧基羰基、苄氧基羰基或第三丁氧基羰基)及芳基烷基(例如苄基)，其可藉由(若適當)水解(例如使用酸，例如二噁烷中之氫氯酸或二氯甲烷中之三氟乙酸)或以還原方式(例如苄基或苄氧基羰基之氫解或使用乙酸中之鋅之2',2',2'-三氯乙氧基羰基之還原去除)去除。其他適宜胺保護基團包括三氟乙醯基(-COCF3)，其可藉由鹼催化之水解去除。
    應瞭解，在上述途徑之任一者中，引入各種基團及部分之合成步驟之精確次序可變。業內專業人員能夠確保於過程之一個階段引入之基團或部分將不受隨後轉化及反應影響，且因此選擇合成步驟之次序。
    上述某些中間化合物形成本發明之再一態樣。
    式(I)化合物及其鹽係溴結構域抑制劑，且因此據信具有治療適用溴結構域抑制劑之疾病或病況的潛在用途。此外，式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽(例如式(IA)化合物或其醫藥上可接受之鹽)可具有一或多種使得尤其適宜之ADMET(吸收、分佈、代謝、排泄及毒性)性質。
    本發明由此提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於療法中。在一個實施例中，提供式(IA)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於療法中。
    式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於治療適用溴結構域抑制劑之疾病或病況。本發明由此提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療適用溴結構域抑制劑之任何疾病或病況。在一個實施例中，提供式(IA)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療適用溴結構域抑制劑之任何疾病或病況。在另一實施例中，提供式(I)化合物(例如式(1A)化合物)或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療慢性自體免疫及/或發炎病況。在又一實施例中，提供式(I)化合物(例如式(1A)化合物)或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療癌症。
    亦提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療適用溴結構域抑制劑之疾病或病況的藥劑。在一個實施例中，提供式(IA)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療適用溴結構域抑制劑之疾病或病況的藥劑。
    亦提供治療有需要之個體之適用溴結構域抑制劑之疾病或病況的方法，該方法包含投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，提供治療有需要之個體之適用溴結構域抑制劑之疾病或病況的方法，該方法包含投與治療有效量之式(IA)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
    適宜地，有需要之個體係哺乳動物，具體而言人類。
    本文所用術語「有效量」意指藥物或醫藥試劑將引起研究者或臨床醫師尋求的組織、系統或個體(例如人類)之生物或醫學反應的量。此外，術語「治療有效量」意指與未接受該量之相應個體相比，可改良治療、治癒、防止或改善疾病、病症或副作用、或疾病或病症之進展速率降低之量。該術語在其範疇內亦包括可有效增強正常生理功能之量。
    據信溴結構域抑制劑可用於治療多種與全身或組織發炎、感染或缺氧之發炎反應、細胞活化及增殖、脂質代謝、纖維化相關之疾病或病況並用於防止及治療病毒感染。
    溴結構域抑制劑可用於治療多種慢性自體免疫及發炎病況，例如類風濕性關節炎、骨關節炎、急性痛風、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、發炎性腸病(克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、哮喘、慢性阻塞性氣道疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、濕疹、皮炎(包括特應性皮炎)、禿發、白斑病、大皰性皮膚病、腎炎、血管炎、動脈粥樣硬化、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、抑鬱症、薛格連氏症候群(Sjögren's syndrome)、涎腺炎、視網膜中央靜脈阻塞、視網膜分枝靜脈阻塞、歐文-加斯症候群(Irvine-Gass syndrome)(白內障後及手術後)、色素性視網膜炎、扁平部睫狀體炎、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜病變、視網膜外膜、囊性黃斑水腫、旁中心凹毛細管擴張、牽引性黃斑部病變、玻璃體黃斑牽引症候群、視網膜剝離、視神經視網膜炎、特發性黃斑水腫、視網膜炎、乾眼病(乾燥性角膜結膜炎)、春季角膜結膜炎、特應性角膜結膜炎、葡萄膜炎(例如前葡萄膜炎、全葡萄膜炎、後葡萄膜炎、葡萄膜炎相關性黃斑水腫)、鞏膜炎、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫、年齡相關性黃斑營養不良、肝炎、胰腺炎、原發性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、垂體炎、甲狀腺炎、I型糖尿病及移植器官急性排斥。
    溴結構域抑制劑可用於治療多種急性發炎病況(例如急性痛風)、巨細胞性動脈炎、腎炎(包括狼瘡腎炎)、器官受損之血管炎(例如腎小球腎炎)、血管炎(包括巨細胞性動脈炎)、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、結節性多動脈炎、貝切特氏病(Behcet's disease)、川畸氏病(Kawasaki disease)、高安氏動脈炎(Takayasu's Arteritis)、壞疽性膿皮病、器官受損之血管炎及移植器官急性排斥。
    溴結構域抑制劑可用於治療涉及細菌、病毒、真菌、寄生蟲或其毒素感染之發炎反應的疾病或病況，例如敗血症、敗血症症候群、敗血性休克、內毒素血症、全身性發炎反應症候群(SIRS)、多器官功能障礙症候群、中毒性休克症候群、急性肺損傷、ARDS(成人呼吸窘迫症候群)、急性腎衰竭、猛爆性肝炎、燒傷、急性胰腺炎、手術後症候群、結節病、赫克斯海默反應(Herxheimer reactions)、腦炎、脊髓炎、腦膜炎、瘧疾及與病毒感染相關之SIRS(例如流感、帶狀皰疹、單純皰疹及冠狀病毒)。
    溴結構域抑制劑可用於治療與缺血-再灌注損傷相關之病況，例如心肌梗塞、腦血管缺血(中風)、急性冠狀動脈症候群、腎再灌注損傷、器官移植、冠狀動脈旁路移植、心-肺旁路程序、肺、腎、肝、胃腸或周邊肢栓塞。
    溴結構域抑制劑可經由調節APO-A1用於治療脂質代謝病症，例如高膽固醇血症、動脈粥樣硬化及阿茲海默氏病。
    溴結構域抑制劑可用於治療纖維變性病況，例如特發性肺纖維化、腎纖維化、術後狹窄、瘢痕瘤瘢痕形成、硬皮病(包括硬斑病)及心臟纖維化。
    溴結構域抑制劑可用於治療病毒感染，例如皰疹病毒、人類乳頭狀瘤病毒、腺病毒及痘病毒及其他DNA病毒。
    溴結構域抑制劑可用於治療癌症，其包括血液癌(例如白血病、淋巴瘤及多發性骨髓瘤)、上皮癌(包括肺癌、乳癌及結腸癌)、中線癌、間質、肝、腎及神經腫瘤。
    溴結構域抑制劑可用於治療一或多種選自以下之癌症：腦癌(神經膠質瘤)、神經膠母細胞瘤、班-佐症候群(Bannayan-Zonana syndrome)、考登病(Cowden disease)、雷密特-道寇拉斯病(Lhermitte-Duclos disease)、乳癌、發炎乳癌、結腸直腸癌、維爾姆斯氏腫瘤(Wilm's tumor)、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、結腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、鱗狀細胞癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤癌、骨肉瘤、骨之大細胞腫瘤、甲狀腺癌、淋巴母細胞性T細胞白血病、慢性骨髓細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、毛細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓細胞白血病、慢性嗜中性粒細胞白血病、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞大細胞白血病、外套細胞白血病、多發性骨髓瘤、成巨核細胞白血病、急性成巨核細胞白血病、前髓細胞性白血病、混合性白血病、紅白血病、惡性淋巴瘤、何傑金氏淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)、非何傑金氏淋巴瘤、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、濾泡淋巴瘤、神經母細胞瘤、膀胱癌、尿道上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、間皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、GIST(胃腸道間質瘤)及睾丸癌。
    在一個實施例中，癌症係白血病，例如選自以下之白血病：急性單核細胞白血病、急性骨髓細胞白血病、慢性骨髓細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病及混合性白血病(MLL)，在另一實施例中癌症係NUT-中線癌。在另一實施例中，癌症係多發性骨髓瘤。在另一實施例中，癌症係肺癌，例如小細胞肺癌(SCLC)。在另一實施例中，癌症係神經母細胞瘤。在另一實施例中，癌症係伯基特氏淋巴瘤。在另一實施例中，癌症係子宮頸癌。在另一實施例中，癌症係食管癌。在另一實施例中，癌症係卵巢癌。在另一實施例中，癌症係乳癌。在另一實施例中，癌症係結腸直腸癌。
    在一個實施例中，適用溴結構域抑制劑之疾病或病況選自與全身性發炎反應症候群相關之疾病，例如敗血症、燒傷、胰腺炎、嚴重創傷、出血及缺血。在此實施例中，可在診斷時投與溴結構域抑制劑以降低以下之發病率：SIRS、休克發作、多器官功能障礙症候群，其包括急性肺損傷、ARDS、急性腎、肝、心臟或胃腸損傷及死亡之發作。在另一實施例中，可在與高風險之敗血症、出血、廣泛組織損傷、SIRS或MODS(多器官功能障礙症候群)相關之手術或其他程序之前投與溴結構域抑制劑。在一特定實施例中，適用溴結構域抑制劑之疾病或病況係敗血症、敗血症症候群、敗血性休克及內毒素血症。在另一實施例中，適用溴結構域抑制劑用於治療急性或慢性胰腺炎。在另一實施例中，適用溴結構域用於治療燒傷。
    在一個實施例中，適用溴結構域抑制劑之疾病或病況選自單純皰疹感染及再活化、冷皰、帶狀皰疹感染及再活化、水痘、帶狀皰疹、人類乳頭狀瘤病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)、子宮頸贅瘤、腺病毒感染(包括急性呼吸道疾病)、痘病毒感染(例如牛痘及天花)及非洲豬瘟病毒。在一個特定實施例中，適用溴結構域抑制劑用於治療皮膚或子宮頸上皮之人類乳頭狀瘤病毒感染。在一個實施例中，適用溴結構域抑制劑用於治療潛伏HIV感染。
    如本文所用，在提及特定疾病或病況之「治療」時包括該疾病或病況之防止或預防。
    術語「適用溴結構域抑制劑之疾病或病況」意欲包括上述疾病或病況中之每一者或全部。
    本發明另外提供抑制溴結構域之方法，其包含使溴結構域與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。
    儘管可呈粗化學品形式投與式(I)化合物以及其醫藥上可接受之鹽用於療法中，但通常呈遞呈醫藥組合物形式之活性成份。
    因此，在又一態樣中，本發明提供包含式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。在一個實施例中，提供包含式(IA)化合物或醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。式(I)化合物及醫藥上可接受之鹽係如上文所述。載劑、稀釋劑或賦形劑在與組合物之其他成份相容意義上必須為「可接受的」且對其受體無害。根據本發明之另一態樣，亦提供用於製備醫藥組合物之方法，其包括混合式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。該醫藥組合物可用於治療本文所述疾病中之任一者。
    由於式(I)化合物意欲用於醫藥組合物中，故應容易地理解，其較佳各自以實質上純淨形式(例如至少85%純淨、尤其至少98%(針對重量基以重量%表示))提供。
    醫藥組合物可以每單位劑量含有預定量之活性成份的單位劑型呈遞。較佳單位劑量組合物係彼等含有活性成份之日劑量或分劑量或其適當份數者。因此，該等單位劑量可每天投與一次以上。較佳單位劑量組合物係彼等含有活性成份之如上文所列舉之日劑量或分劑量(每天投與一次以上)或其適當份數者。
    醫藥組合物可適於藉由任何適當途徑投與，例如藉由經口(包括經頰或舌下)、直腸、吸入、鼻內、局部(包括經頰、舌下或經皮)、眼睛(包括局部、眼內、結膜下、鞏膜上、特農囊下)、陰道或非經腸(包括皮下、肌內、靜脈內或皮內)途徑。該等組合物可藉由藥學技術內已知之任一方法(例如藉由使活性成份與載劑或賦形劑結合)來製得。
    在一個實施例中，醫藥組合物適於非經腸投與，具體而言靜脈內投與。
    在一個實施例中，醫藥組合物適於經口投與。
    在一個實施例中，醫藥組合物適於局部投與。
    適於非經腸投與之醫藥組合物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及可使組合物與預期受體之血液等滲的溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。該等組合物可以單元劑量或多劑量容器(例如，密封安瓿及小瓶)呈遞且可儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，僅需在即將使用前添加無菌液體載劑(例如，注射用水)。可自無菌粉劑、顆粒及錠劑製備臨時注射溶液及懸浮液。
    適於經口投與之醫藥組合物可作為諸如膠囊或錠劑等離散單元；粉劑或顆粒；存於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；可食用發泡體或發泡物質；或水包油型液體乳液或油包水型液體乳液呈遞。
    舉例而言，對於呈錠劑或膠囊形式之經口投與，可組合活性藥物組份與口服無毒性之醫藥上可接受之惰性載劑(例如乙醇、甘油、水及諸如此類)。適於納入錠劑或膠囊中之粉劑可藉由將化合物粉碎至適宜微細大小(例如藉由微粉化)並與相似製備之醫藥載劑(例如可食用碳水化合物，例如澱粉或甘露醇)混合製得。亦可存在矯味劑、防腐劑、分散劑及著色劑。
    膠囊可藉由製備如上述粉末混合物並填充成型明膠外殼來製得。可在填充操作之前向粉末混合物中添加助流劑及潤滑劑(例如膠質氧化矽、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇)。亦可添加崩解劑或增溶劑(例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉)以在攝入膠囊時改良藥劑之可用性。
    此外，若期望或需要，亦可向混合物中納入適宜黏合劑、助流劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、崩解劑及著色劑。適宜黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(例如阿拉伯膠、磺蓍膠或藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及諸如此類。用於該等劑型中之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及諸如此類。崩解劑包括澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠及諸如此類。錠劑係藉由(例如)製備粉末混合物、製粒或擊壓、添加潤滑劑及崩解劑及壓製成錠劑來調配。粉末混合物係藉由混合適宜粉碎之化合物與上述稀釋劑或鹼、及視情況黏合劑(例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、或聚乙烯基吡咯啶酮)、溶液阻滯劑(例如石蠟)、再吸收加速劑(例如四級鹽)及/或吸收劑(例如膨潤土、高嶺土(kaolin)或磷酸氫鈣)製得。粉末混合物可藉由用黏合劑(例如糖漿、澱粉膏糊、阿卡迪亞(acadia)黏液或纖維素或聚合物材料之溶液)潤濕並經由網篩壓縮來製成顆粒。作為製粒之替代方案，可使粉末混合物通過錠劑機且結果係破碎為顆粒之不完美形成之擊壓物。可借助添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油對顆粒進行潤滑以防止黏至錠劑形成模具。隨後將經潤滑混合物壓製成錠劑。亦可將式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽與自由流動惰性載劑組合並直接壓製成錠劑而不經歷製粒或擊壓步驟。亦可提供由蟲膠之密封殼、糖或聚合物材料之塗層及蠟之拋光塗層組成的澄清或不透明保護塗層。可向該等塗層中添加染料以區分不同單位劑量。
    諸如溶液、糖漿及酏劑等口服液可製成劑量單元形式，以使給定量含有預定量之化合物。糖漿可藉由將化合物溶解於經適宜調味之水溶液中製得，而酏劑係經由使用無毒性醇媒劑製得。懸浮液可藉由將化合物分散於無毒性媒劑中調配。亦可添加增溶劑及乳化劑(諸如乙氧基化異硬脂基醇及聚氧化乙烯山梨醇醚)、防腐劑、矯味添加劑(諸如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人造甜味劑及諸如此類)。
    用於投與(例如經口投與)之組合物可經設計以提供改良釋放曲線，以便維持或以其他方式控制治療活性劑之釋放。可經由以下之設計獲得治療活性劑之改良釋放曲線：納入以下之不同選擇及性質之聚合物基質：生物可降解/生物可蝕性聚合物(例如聚乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)、超水解PVA)、羥基烷基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚己內酯、聚(乙醇)酸、聚(乳)酸、聚酐；聚合物分子量、聚合物結晶度、共聚物比率、處理條件、表面光潔度、幾何結構、賦形劑添加及可增強藥物擴散、腐蝕、溶解及滲透之聚合物塗層。
    若適當，供經口投與之劑量單位組合物可經微囊化。可藉由(例如)在聚合物、蠟或諸如此類中塗佈或包埋顆粒材料來製備組合物以延長或延緩釋放。
    式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽亦可以脂質體遞送系統形式(例如小單室囊泡、大單室囊泡及多室囊泡)投與。脂質體可自各種磷脂(例如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼)形成。
    適於局部投與之醫藥組合物可調配為軟膏、乳膏、懸浮液、乳液、洗液、粉劑、溶液、膏糊、凝膠、發泡體、噴霧、氣溶膠或油。該等醫藥組合物可包括習用添加劑，其包括(但不限於)防腐劑、有助於藥物滲透之溶劑、共溶劑、潤膚劑、推進劑、黏度改良劑(膠凝劑)、表面活性劑及載劑。在一個實施例中，提供適於局部投與之醫藥組合物，其包含以組合物之重量計介於0.01%與10%之間、或介於0.01%與1%之間之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
    對於眼或其他外部組織(例如口腔及皮膚)之治療而言，組合物較佳以局部軟膏、乳膏、凝膠、噴霧或發泡體形式施加。活性成份在調配於軟膏中時可與石蠟或水混溶性軟膏基質一起使用。或者，活性成份可於乳膏中與水包油型乳膏基質或油包水型基質調配在一起。
    適於局部投與眼之醫藥組合物包括滴眼劑，其中活性成份溶解或懸浮於適宜載劑、尤其水性溶劑中。欲投與眼之組合物將具有眼科上相容之pH及滲透壓。本發明組合物中可包括一或多種眼科上可接受之pH調節劑及/或緩衝劑，其包括酸，例如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸及氫氯酸；鹼，例如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉及乳酸鈉；及緩衝劑，例如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉及氯化銨。可包括將組合物之pH維持於眼科上可接受之範圍內所需之量的該等酸、鹼及緩衝劑。組合物中可包括足以使組合物之滲透壓在眼科上可接受範圍內之量的一或多種眼科上可接受之鹽。該等鹽包括彼等具有鈉、鉀或銨陽離子及氯離子、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氫陰離子者。
    經眼遞送器件可設計用於一或多種治療劑以多個界定釋放速率及持續劑量動力學及滲透性控制釋放。
    供經眼遞送之醫藥組合物亦包括原位可膠凝水性組合物。該組合物包含在接觸眼或淚液時有效促使膠凝之濃度的膠凝劑。適宜膠凝劑包括(但不限於)熱固性聚合物。本文所用術語「原位可膠凝」不僅包括在接觸眼或淚液時形成凝膠之低黏度液體，而且亦包括諸如半流體及觸變液體等更黏性液體，其在投與眼時實質上呈現增加黏度或凝膠硬度。參見(例如)Ludwig(2005)Adv.Drug Deliv.Rev.3；57：1595-639，其出於教示用於經眼藥物遞送中之聚合物實例的目的以引用方式併入本文中。
    可將用於經鼻或吸入投與之劑型方便地調配為氣溶膠、溶液、懸浮液、凝膠或乾粉。
    對於適宜及/或適於吸入投與之組合物，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽較佳呈藉由(例如)微粉化獲得之粒徑減小形式。大小減小(例如微粉化)化合物或鹽之較佳粒徑限定於D50值為約0.5微米至約10微米(例如如使用雷射繞射所量測)。
    舉例而言，用於吸入投與之氣溶膠調配物可包含活性物質存於醫藥上可接受之水性或非水性溶劑中之溶液或微細懸浮液。氣溶膠調配物可以單一或多劑量量以密封容器中之無菌形式呈遞，該密封容器可採取芯柱形式或重新填充以與自動器件或吸入器一起使用。或者，密封容器可為單分配器件，例如裝備有計量閥(計量劑量吸入器)之單劑量經鼻吸入器或氣溶膠分配器，其意欲在已耗盡容器中之內容物時丟棄。
    若劑型包含氣溶膠分配器，則其較佳含有壓力下之適宜推進劑，例如壓縮空氣、二氧化碳或有機推進劑(例如氫氟碳)(HFC)。適宜HFC推進劑包括1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷及1,1,1,2-四氟乙烷。氣溶膠劑型亦可採取幫浦-霧化器形式。加壓氣溶膠可含有活性化合物之溶液或懸浮液。此可需要納入額外賦形劑(例如共溶劑及/或表面活性劑)以改良懸浮液調配物之分散特徵及均質性。溶液調配物亦可需要添加諸如乙醇等共溶劑。
    對於適宜及/或適於吸入投與之醫藥組合物，醫藥組合物可為乾粉吸入組合物。該組合物可包含粉末基質，例如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇或澱粉、式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(較佳呈粒徑減小形式，例如呈微粉化形式)、及視情況性能改質劑(例如L-白胺酸或另一胺基酸)及/或硬脂酸之金屬鹽(例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣)。較佳地，乾粉吸入組合物包含乳糖(例如乳糖單水合物)及式(I)化合物或其鹽之乾粉摻合物。可使用適宜器件(例如DISKUS®器件，由GlaxoSmithKline銷售，其闡述於(例如)GB 2242134 A中)向患者投與該等組合物。
    式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可調配為用於自流體分配器(例如具有分配噴嘴或分配孔口之流體分配器，在對流體分配器之幫浦機構施加使用者所施加力時，經由該分配噴嘴或分配孔口分配計量劑量之流體調配物)遞送之流體調配物。該等流體分配器通常具備具有多個計量流體調配物劑量之儲存器，該等劑量在依序幫浦啟動時可分配。分配噴嘴或孔口可經組態以便插入使用者鼻孔中從而將流體調配物噴霧分配於鼻腔中。上述類型之流體分配器闡述並闡釋於WO-A-2005/044354中。
    式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之治療有效量將取決於多個因素，包括(例如)個體之年齡及體重、需要治療之精確病況及其嚴重程度、調配物之性質及投與途徑，且最終將由會診醫師或獸醫斷定。在醫藥組合物中，供經口或非經腸投與之每一劑量單位較佳含有0.01 mg至3000 mg、更佳0.5 mg至1000 mg式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，以游離鹼形式計算。供經鼻或吸入投與之每一劑量單位較佳含有0.001 mg至50 mg、更佳0.01 mg至5 mg式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，以游離鹼形式計算。
    醫藥上可接受之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可以(例如)0.01 mg至3000 mg/天、0.5 mg至1000 mg/天或100 mg至2500 mg/天之經口或非經腸劑量、或0.001 mg至50 mg/天或0.01 mg至5 mg式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽/天之經鼻或吸入劑量的日劑量(對於成人患者)投與，以游離鹼形式投與。此量可以每天單一劑量或更通常以每天多個(例如兩個、三個、四個、五個或六個)分劑量而使總日劑量相同給予。其鹽之有效量可測定為式(I)化合物本身之有效量的比例。
    式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可單獨使用或與其他治療劑組合使用。因此，本發明之組合療法包含投與至少一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及使用至少一種另一治療活性劑。較佳地，本發明之組合療法包含投與至少一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種另一治療活性劑。式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽及其他治療活性劑可以單一醫藥組合物形式一起投與或分開投與，且在分開投與時，此可同時發生或以任何次序依序發生。將選擇式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽及其他治療活性劑之量及投與之相對計時以獲得期望組合治療效應。因此，在又一態樣中，提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種另一治療活性劑之組合。
    因此，在一個態樣中，根據本發明式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物可與一或多種選自(例如)抗生素、抗病毒藥、糖皮質類固醇、毒蕈鹼拮抗劑β-2激動劑及維生素D3類似物之其他治療劑組合使用或包括該一或多種治療劑在又一實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可與適於治療癌症之又一治療劑組合使用。該等其他治療劑之實例闡述於Cancer Principles and Practice of Oncology(V.T.Devita及S.Hellman(編輯)，第6版(2001)，Lippincott Williams & Wilkins Publishers)中。彼等熟習此項技術者應能夠根據該等藥物之特定特徵及所涉及癌症辨別出可使用哪種藥劑組合。欲與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽組合使用之其他治療劑包括(但不限於)抗微管劑(例如二萜類化合物及長春花生物鹼)；鉑配位錯合物；烷基化劑(例如氮芥、氧氮磷環類、磺酸烷基酯類、亞硝基脲及三氮烯類)；抗生素藥劑(例如蒽環抗生素、放線菌素及博來黴素(bleomycin))；拓撲異構酶II抑制劑(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin))；抗代謝產物(例如嘌呤及嘧啶類似物及抗葉酸製劑化合物)；拓撲異構酶I抑制劑(例如喜樹鹼；激素及激素類似物)；信號轉導途徑抑制劑(例如酪胺酸受體抑制劑)；非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑；免疫治療劑；原細胞凋亡劑；外遺傳或轉錄調節劑(例如組蛋白脫乙醯基酶抑制劑)及細胞循環信號傳導抑制劑。
    應瞭解，在式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與通常藉由吸入、靜脈內、經口或鼻內途徑投與之其他治療劑組合投與時，可藉由相同途徑投與所得醫藥組合物。或者，可藉由不同途徑投與組合物之個別組份。
    本發明之一個實施例涵蓋包含一種或兩種其他治療劑之組合。
    彼等熟習此項技術者應明瞭，若適當，其他治療成份可以鹽形式、例如以鹼金屬或胺鹽形式或以酸加成鹽或鹽形式、或以酯(例如低碳數烷基酯)形式、或以溶劑合物(例如水合物)形式使用，以使治療成份之活性及/或穩定性及/或物理特徵(例如溶解度)最佳化。亦應明瞭，若適當，治療成份可以光學純形式使用。
    上文提及之組合可方便地以醫藥組合物形式呈遞且因此包含如上文所定義組合以及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物代表本發明之又一態樣。
    式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可藉由下述方法或藉由類似方法製得。因此，以下中間體及實例用於闡釋式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之製備，且並不認為以任何方式限制本發明之範疇。 一般實驗詳情
    所提及之所有溫度均係以℃表示。
    以下化合物之名稱係使用化合物命名程式「ACD Name Pro 6.02」或Chem Draw Ultra 12.0獲得。
    縮寫

    LCMS方法
    方法甲酸鹽
    LC條件
    於40℃下在Acquity UPLC BEH C18管柱(50 mm×2.1 mm，i.d.1.7 μm填充直徑)上實施UPLC分析。
    所用溶劑係：
    A=0.1% v/v甲酸存於水中之溶液
    B=0.1% v/v甲酸存於乙腈中之溶液
    所用梯度係：
    UV檢測係自210 nm至350 nm之波長之相加信號。
    MS條件
    MS：Waters ZQ
    電離模式：交替掃描正及負電噴射
    掃描範圍：100 AMU至1000 AMU
    掃描時間：0.27 sec
    內部掃描延遲：0.10 sec
    NMR
    在400 mHz NMR機器上於302 K下或針對VT光譜於392-393 K下運行光譜。 中間體1
    7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-N-(1-甲氧基丙-2-基)-3-硝基喹啉-4-胺
    向4-(4-氯-6-甲氧基-3-硝基喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑(Manchester Organics)(20 g,59.9 mmol)存於1,4-二噁烷(200 ml)中之溶液中添加1-甲氧基丙-2-胺(31.6 ml,300 mmol)並將反應混合物於70℃下加熱1.5 h。在減壓下去除溶劑並將所得固體分配在乙酸乙酯(3×750 ml)與水(750 ml)之間。將有機層合併，乾燥(疏水性玻璃料)並在減壓下蒸發，從而產生7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-N-(1-甲氧基丙-2-基)-3-硝基喹啉-4-胺(25.8 g)，其未經進一步純化即用於後續步驟中。
    NMR(D6-DMSO)：δH 9.03(s,1H),8.63(d,1H),7.83(s,1H),7.81(s,1H),4.39(m,1H),3.97(s,3H),3.54(m,2H),3.27(s,3H),2.34(s,3H),2.15(s,3H),1.41(d,3H)。
    LCMS(甲酸鹽)：Rt=0.97 min,MH+ 387。 中間體2
    7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-N4-(1-甲氧基丙-2-基)喹啉-3,4-二胺
    將7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-N-(1-甲氧基丙-2-基)-3-硝基喹啉-4-胺(關於製備，參見中間體1)(25.8 g,66.8 mmol)溶解於乙酸乙酯(1000 ml)及DMSO(50 ml)之混合物中並使用流動氫化裝置(H-cubeTM)(設置：20℃，1巴，1 ml/min流速)及10% Pd/C CatCart 70觸媒芯柱對溶液進行氫化。觸媒芯柱只要被阻塞則更換。在減壓下蒸發反應混合物並將其分配在乙酸乙酯(750 ml)與水(3×750 ml)之間。將水層合併並用乙酸乙酯(750 ml)萃取。將有機層合併，乾燥(疏水性玻璃料)並在減壓下蒸發。將殘餘物溶解於DCM中並施加至氧化矽芯柱(100 g)。將芯柱用存於甲醇中之2 M氨/DCM梯度(0-4%)洗脫。將適當部分合併並在減壓下蒸發，從而產生7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-N4-(1-甲氧基丙-2-基)喹啉-3,4-二胺及回收之7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-N-(1-甲氧基丙-2-基)-3-硝基喹啉-4-胺(6.5 g)。
    將回收之起始材料溶解於乙酸乙酯(250 ml)中並使用流動氫化裝置(H-cubeTM)(設置：20℃，1巴，1 ml/min流速)及10% Pd/C CatCart 70觸媒芯柱對溶液進行氫化。在減壓下蒸發反應混合物並將殘餘物溶解於DCM中並施加至氧化矽芯柱(100 g)。將芯柱用存於甲醇中之2 M氨/DCM梯度(0-4%)洗脫。將適當部分合併並在減壓下蒸發，從而產生7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-N4-(1-甲氧基丙-2-基)喹啉-3,4-二胺。
    合併各批次之產物，從而產生黏性深褐色膠狀7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-N4-(1-甲氧基丙-2-基)喹啉-3,4-二胺(15.6 g，43.8 mmol，65.6%產率)。
    NMR(D6-DMSO)：δH 8.29(s,1H),7.55(s,1H),7.45(s,1H),5.13(s,2H),4.48(d,1H),3.88(s,3H),3.54(m,1H),3.35(m,2H),3.29(s,3H),2.30(s,3H),2.10(s,3H),1.18(d,3H)。LCMS(甲酸鹽)：Rt 0.73 min,MH+ 357。 中間體3
    N-(7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-4-((1-甲氧基丙-2-基)胺基)喹啉-3-基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺
    將7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-N4-(1-甲氧基丙-2-基)喹啉-3,4-二胺(關於製備，參見中間體2)(9.1 g)存於DCM(300 ml)中之溶液用吡啶(30 ml)及四氫-2H-吡喃-4-羰醯氯(5.0 ml)處理並將溶液在氮下於環境溫度下攪拌3.5 h且隨後靜置過夜(環境溫度，在氮下)。在真空中蒸發揮發物並殘餘物分配在DCM與水之間。將有機相用水×2洗滌並將合併之水溶液用DCM萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(疏水性玻璃料)並在真空中縮減至乾燥。將包括鹽水洗滌液之合併水溶液(約pH4)用固體碳酸氫鈉鹼化並將水溶液用DCM×2萃取。將有機部分乾燥(疏水性玻璃料)，與先前材料合併並在真空中縮減至乾燥，從而產生褐色發泡體。將此發泡體在真空中進一步乾燥，與二乙醚一起研磨，冷凍(冰/水浴)懸浮液並藉由過濾分離固體。將固體用少量二乙醚洗滌並風乾，從而產生灰棕色固體狀N-(7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-4-((1-甲氧基丙-2-基)胺基)喹啉-3-基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺(11.95 g,100%)。
    NMR(D6-DMSO)：δH 9.49(s,1H),8.38(s,1H),7.70(s,1H),7.63(s,1H),5.33(d,1H),3.96-3.90(m,6H),3.43-3.28(m，由水至少部分遮蔽，7H),2.69(m,1H),2.32(s,3H),2.12(s,3H),1.81-1.67(m,4H),1.19(d,3H)。LCMS(甲酸鹽)：Rt 0.69 min，MH+ 469。 實例1
    4-(8-甲氧基-1-(1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑
    將N-(7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-4-((1-甲氧基丙-2-基)胺基)喹啉-3-基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺(關於製備，參見中間體3)(29.4 g,62.7 mmol)存於乙酸(250 ml,62.7 mmol)中之懸浮液於120℃下加熱2 h。添加3 Å分子篩(20 g)並繼續加熱3.5 h。再添加3 Å分子篩(20 g，爐乾燥)並繼續加熱過夜。再添加3 Å分子篩(20 g，爐乾燥)並再繼續加熱24 h。
    使反應混合物冷卻至室溫，並藉由過濾去除固體。合併殘餘物及濾液並在減壓下蒸發。添加水(3 l)，並藉由緩慢添加固體碳酸氫鈉中和所得漿液。將水性漿液用DCM(3×1 l)萃取，將有機相合併，乾燥(疏水性玻璃料)並在減壓下蒸發，從而產生褐色膠。
    在升溫下溶解膠並在最少量DCM中超音波處理。將溶液施加至經DCM預潤濕之氧化矽管柱(750 g)。用[存於甲醇中之2 M氨，甲醇(3：1)]/DCM(0至約8%)之梯度洗脫管柱。將產物部分合併並在減壓下縮減至乾燥，從而產生乳膏發泡體/玻璃(13.027 g)。
    將混合之產物部分合併並在減壓下縮減至乾燥，從而產生深黃色油狀物。將此油狀物溶解於二乙醚中並在真空中蒸發揮發物，從而產生黃色固體。將固體與二乙醚一起研磨，藉由過濾分離固體並用二乙醚(×2)洗滌，從而產生4-(8-甲氧基-1-(1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑。
    將乳膏發泡體/玻璃與二乙醚/乙酸乙酯一起研磨，將混合物在減壓下縮減至乾燥並重複與二乙醚一起研磨。將先前產物部分添加至懸浮液中並使混合物老化過夜。藉由過濾分離固體並用二乙醚洗滌，從而產生乳膏固體狀4-(8-甲氧基-1-(1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑。在真空中乾燥固體並在攪拌下與二乙醚一起重新研磨約30 min。藉由過濾分離固體並用二乙醚洗滌。在真空中乾燥固體，從而產生白色固體狀4-(8-甲氧基-1-(1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑(11.73 g)。
    VT NMR(D6-DMSO)：δH 9.04(s,1H),7.99(s,1H),7.74(s,1H),5.45(m,1H),4.14(m,1H),4.06-4.01(m,6H),3.62(m,2H),3.47(m,1H),3.28(s,3H),2.35(s,3H),2.17(s,3H),2.09(m,2H),1.92(m,2H),1.83(d,3H)。LCMS(甲酸鹽)：Rt 0.76 min,MH+ 451。 實例1-替代製劑
    4-(8-甲氧基-1-(1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑
    在氮下於回流溫度下使用Dean-Stark裝置將N-(7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-4-((1-甲氧基丙-2-基)胺基)喹啉-3-基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺(關於製備，參見中間體3)(11.95 g,25.5 mmol)及對甲苯磺酸(1.2 g,25.5 mmol)存於甲苯(250 ml)中之混合物加熱3天。再添加對甲苯磺酸(0.2 g,4.3 mmol)並繼續攪拌過夜。添加水(750 ml)，並使用飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物鹼化至pH 8。將水溶液用乙酸乙酯(3×750 ml)萃取，合併有機層，乾燥(疏水性玻璃料)並在減壓下蒸發。將殘餘固體在醚(約200 ml)中研磨，簡略地超音波處理。大部分固體似乎為微細粉末。傾析懸浮於醚中之微細粉末，藉由過濾分離固體，並在真空爐中乾燥，從而產生粗製4-(8-甲氧基-1-(1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑(6.3 g)。將此材料在醚(約100 ml)中研磨，簡單地超音波處理，並於室溫下靜置過夜。藉由過濾分離固體並在真空爐中乾燥，從而產生4-(8-甲氧基-1-(1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑(4.9 g，10.88 mmol，42.6%產率)。LCMS(甲酸鹽)：Rt 0.75 min,MH+ 451。
    將自傾析殘留之簇擁固體在醚(100 ml)中研磨，超音波處理15 min，並於室溫下靜置3天。藉由過濾分離固體並在真空爐中乾燥，從而產生4-(8-甲氧基-1-(1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑(3.6 g，7.99 mmol，31.3%產率)。LCMS(甲酸鹽)：Rt 0.76 min,MH+ 451。 實例2
    4-(8-甲氧基-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑
    使用以下條件實施4-(8-甲氧基-1-(1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑之對掌性拆分：
    管柱：Chiralpak AD-H(250×30 mm，5微米)[ADH10029-01]
    流速：45 ml/min
    檢測：UV DAD(300 nm(帶寬180 nm)，參照550 nm(帶寬100 nm))。
    流動相A：正己烷(10 ml異丙基胺/Winchester(2.5 L))
    流動相B：乙醇(10 ml異丙基胺/Winchester(2.5 L))
    等強度系統-85：15流動相A：B
    運行時間-約35 min
    將4-(8-甲氧基-1-(1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑(500 mg)懸浮於乙醇及乙二醇(10 ml：5 ml)中且隨後超音波處理並加熱以有助於溶解。隨後添加異丙基胺(1 ml)。在熱板(60℃)上加熱此工作溶液，同時進行純化以保持於溶液中。使用自動取樣器進行注射(1.5 ml)。在28 min與35 min之間以時間計使用漏斗床部分收集器收集部分。使用旋轉蒸發器(30℃浴溫)將合併之部分溶液蒸發至乾燥並使用乙醇(約12 ml)將殘餘物轉移至經稱重20 ml玻璃小瓶。在氮氣體流(室溫)下蒸發乙醇。
    於環境溫度下經約4 h將使用上述方法分離之4-(8-甲氧基-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑(1.16 g)與二乙醚(約3 ml)一起研磨。藉由過濾分離固體，用二乙醚洗滌並在真空中乾燥，從而產生乳膏固體狀4-(8-甲氧基-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑(0.96 g)。
    VT NMR(D6-DMSO)：δH 9.03(s,1H),7.98(s,1H),7.74(s,1H),5.43(m,1H),4.13(m,1H),4.04-4.00(m,6H),3.61(m,2H),3.46(m,1H),3.28(s,3H),2.35(s,3H),2.16(s,3H),2.08(m,2H),1.92(m,2H),1.82(d,3H)。LCMS(甲酸鹽)：Rt 0.76 min,MH+ 451。 實例3
    4-(8-甲氧基-1-((S)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑
    使用以下條件實施4-(8-甲氧基-1-(1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑之對掌性拆分：
    管柱：Chiralpak AD-H(250×30 mm，5微米)[ADH10029-01]
    流速：45 ml/min
    檢測：UV DAD(300 nm(帶寬180 nm)，參照550 nm(帶寬100 nm))。
    流動相A：庚烷
    流動相B：乙醇
    等強度系統-85：15流動相A：B
    運行時間-約35 min
    在加熱下將4-(8-甲氧基-1-(1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑(85 mg)溶解於乙醇(約4 ml)中並超音波處理。隨後經由塑膠注射器進行注射(400 μl)。收集介於24 min與26.5 min之間之部分並使用旋轉蒸發器(30℃浴溫)將合併之部分溶液蒸發至乾燥。經由使用乙醇(約12 ml)將殘餘物轉移至經稱重之玻璃。隨後在氮氣體(室溫)下蒸發去除溶劑，從而產生4-(8-甲氧基-1-((S)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑(38 mg)。
    VT NMR(D6-DMSO)：δH 9.00(s,1H),7.95(s,1H),7.72(s,1H),5.41(m,1H),4.10(m,1H),4.03-3.97(m,6H),3.59(m,2H),3.45(m,1H),3.26(s,3H),2.32(s,3H),2.13(s,3H),2.07(m,2H),1.90(m,2H),1.80(d,3H)。LCMS(甲酸鹽)：Rt 0.73 min,MH+ 451。 實例4
    4-(8-甲氧基-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑(無水形式1)之結晶形式的製備
    於回流溫度下將4-(8-甲氧基-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑(關於製備，參見實例2或反應方案1，18.87 g)溶解於乙酸異丙基酯(95 mL)中且隨後經1 hr冷卻至20℃。隨後經1 hr添加環己烷(190 mL)並使所得漿液老化1 hr。隨後過濾漿液並用2：1環己烷：乙酸異丙基酯(30 mL)且隨後用環己烷(30 mL)洗滌，之後抽乾。隨後於40℃下在真空下將餅在爐中乾燥過夜。記錄此材料之XRPD(參見實例9)。 實例5
    4-(8-甲氧基-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑(無水形式2)之結晶形式的製備
    向4-(8-甲氧基-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑(關於製備，參見實例2或反應方案1，42.19 g，94 mmol)中添加乙酸異丙基酯(211 mL)及環己烷(422 mL)之預混合溶液。將所得懸浮液攪拌24小時，過濾，並洗滌所得固體(1×環己烷：乙酸異丙基酯(2：1，180 ml)，1×環己烷(180 ml)，1×TBME(180 ml))，抽乾並於40℃下在真空中乾燥至恆定重量，從而產生幾乎白色固體(90%產率)。記錄此材料之XRPD(參見實例9)。 實例6
    4-(8-甲氧基-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑(水合物)之結晶形式的製備
    向4-(8-甲氧基-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑(關於製備，參見實例2或反應方案1，1.00 g，2.220 mmol)中添加乙醇(2.000 mL)及水(8.00 mL)之預混合溶液並將所得懸浮液攪拌過夜。將懸浮液過濾，洗滌(2×水，2×TBME)，在真空下抽乾並於40℃下在真空中乾燥，從而產生白色粉末。記錄此材料之XRPD(參見實例9)。 實例7
    4-(8-甲氧基-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑(無水形式3)之結晶形式的製備
    於135℃及9毫巴下將4-(8-甲氧基-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑水合物(關於製備，參見實例6，860 mg，1.835 mmol)加熱過夜。記錄此材料之XRPD(參見實例9)。 實例8
    4-(8-甲氧基-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑鹽酸鹽(鹽酸鹽)之製備
    在第一反應器中，將7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-4-(N-((R)-1-甲氧基丙-2-基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)喹啉-3-甲酸(關於製備，參見方案1，23.3 kg)存於DCM(113 kg)及DIPEA(3.8 kg)中之溶液與乙腈(61.6 kg)及二-異丙基胺(12.8 kg)合併，將混合物冷卻至-10℃與-3℃之間。添加二苯基磷醯基疊氮化物(19.0 kg)，將溫度維持於-10℃與-3℃之間並於此溫度下攪拌反應物。再添加二苯基磷醯基疊氮化物(2.4 kg)，將溫度維持於-10℃與-3℃之間並於此溫度下攪拌反應物以形成第一溶液。
    在第二反應器中，將二甲基甲醯胺(144 kg)及水(72 kg)加熱至90℃至100℃。添加第一溶液，將溫度維持於85℃與100℃之間，將反應器1用乙腈(7 kg)沖洗並將沖洗液添加至第二反應器中，將溫度維持於85℃與100℃之間。於此溫度下攪拌混合物並隨後冷卻至20℃至30℃。利用30% wt氫氧化鈉水溶液(10.4 kg)將pH調節至pH=10，將溫度維持於20℃與30℃之間。裝入二氯甲烷(315 kg)及水(351 kg)，分離各層並用二氯甲烷(315 kg)萃取水性層。用水(234 kg)洗滌合併之有機層。將水(234 kg)裝入有機層，攪拌混合物，添加氯化鈉(80 kg)並分離各層。
    在減壓及低於30℃下濃縮有機層，裝入甲醇(201 kg)並在減壓及低於50℃下濃縮溶液。再裝入甲醇(199 kg)及存於甲醇中之4 M氫氯酸(68.5 kg)，將溫度維持於20℃至30℃並於此溫度下攪拌反應物。在減壓及低於50℃下濃縮混合物並裝入乙腈(104 kg)。在減壓及低於50℃下濃縮混合物並再裝入乙腈(97 kg)。在減壓及低於50℃下濃縮混合物並再裝入乙腈(116 kg)。在減壓及低於50℃下蒸發混合物並再裝入乙腈(103.0 kg)。將混合物冷卻至-5℃與0℃之間並於此溫度下攪拌。將漿液以兩份離心，每一份均用乙腈(9 kg)洗滌，從而產生潤濕餅狀標題化合物(33.40 kg，99.3%純度)。 實例9
    對於呈游離鹼及鹽酸鹽形式之4-(8-甲氧基-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑之結晶形式的X射線粉末繞射(XRPD)研究
    在PANalytical X'Pert Pro粉末繞射儀(PW3040/60型)上使用X'Celerator檢測器獲取數據。獲取條件係：輻射：Cu Kα，發生器電壓：40 kV，發生器電流：45 mA，起始角度：2.0° 2θ，終止角度：40.0° 2θ，步長：0.0167° 2θ，時間/步：31.75秒。藉由將數毫克試樣放置於矽晶圓(零背景)板上從而形成粉末薄層來準備試樣。
    使用高記分(High score)軟體來量測峰位置。每一峰指配之誤差幅度約為±0.1° 2θ。峰強度可由於較佳定向因不同試樣而不同。
    表1展示呈游離鹼及鹽酸鹽形式之化合物4-(8-甲氧基-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑之結晶形式的特徵性XRPD峰位置及d-間距。
    生物測試方法
    可在以下分析中之一或多者中分析式(I)化合物。
    時間解析螢光共振能量傳遞(TR-FRET)分析
    使用時間解析螢光共振能量傳遞結合分析評定式(I)化合物與溴結構域BRD2、BRD3及BRD4之結合，該分析量測乙醯基化組蛋白肽與溴結構域蛋白質之結合。
    將溴結構域蛋白質、組蛋白肽及可變濃度之測試化合物一起培育以達到熱力學平衡。該等分析經組態以使在測試化合物不存在下溴結構域及肽足夠結合(約30%)且在足夠濃度之有效抑制劑存在下此相互作用受破壞，從而導致螢光共振能量傳遞可量測地下降。
    組蛋白肽：
    H-Ser-Gly-Arg-Gly-Lys(Ac)-Gly-Gly-Lys(Ac)-Gly-Leu-Gly-Lys(Ac)-Gly-Gly-Ala-Lys(Ac)-Arg-His-Gly-Ser-Gly-Ser-Lys(生物素)-OH.3TFA
    在使用預裝載Wang樹脂並利用標準Fmoc合成方案之固相合成器上裝配保護肽。藉由高酸不穩定基團保護C末端離胺酸，該高酸不穩定基團允許在生物素裝配及附接結束時選擇性去除。在於室溫下利用三氟乙酸(TFA)、三異丙基矽烷及水(95：2.5：2.5)之混合物自樹脂解離3 h後獲得粗製肽且隨後使用C18反相管柱利用0.1% TFA緩衝水/乙腈梯度進行純化。對所得部分進行分析並將藉由分析型HPLC>95%純淨並產生恰當mw(藉由MALDiTOF質譜)之部分彙集並冷凍乾燥。藉由HPLC分析最終物質以確認純度。
    蛋白質產生：使重組人類溴結構域(BRD2(1-473)、BRD3(1-435)及BRD4(1-477))在N末端具有6-His標籤之埃希氏大腸桿菌(E.coli)細胞(於pET15b載體中)中表現。使用超音波處理自埃希氏大腸桿菌細胞萃取His標記之溴結構域並使用鎳瓊脂糖凝膠6FF管柱純化，將蛋白質洗滌且隨後用50 mM Tris-Hcl pH 8.0、300 mM NaCl、1 mM β-巰基乙醇及20 mM咪唑洗脫。藉由用線性0-500 mM氯化鈉梯度洗脫之HisTRAP HP管柱上親和性層析在20個管柱體積上實施進一步純化。藉由Superdex 200製備級尺寸排除管柱完成最終純化。將純化蛋白質於-80℃下儲存於20 mM HEPES pH 7.5及100 mM NaCl中。藉由肽質量指紋分析確認蛋白質身份並藉由指派確認預測之分子量。
    溴結構域BRD 2、3及4分析之方案：將所有分析組份溶解於50 mM HEPES pH 7.4、50 mM NaCl及0.5 mM CHAPS之緩衝液組合物中。溴結構域蛋白質之最終濃度係100 nM且組蛋白肽係300 nM，預先混合該等組份並使其在黑暗中平衡1小時。向Greiner 384孔黑色低體積微量滴定板中之含有50 nl不同濃度之測試化合物或DMSO媒劑(最終為0.5%)的所有孔中添加8 μl此反應混合物並於室溫下在黑暗中培育60 min。向所有孔中添加2 μl含有抗6his XL665標記抗體及經銪穴狀化合物標記之鏈黴抗生物素的檢測混合物並再次黑暗培育至少30 min。隨後在Envision板讀數器上對板進行讀數，(λex=317 nm，供體λEM=615 nm；受體λEM=665 nm；Dichroic LANCE雙重)。於兩個發射波長下進行時間解析螢光強度量測並計算受體/供體之比並用於數據分析。所有數據經標稱化至在每一板上平均具有16個高對照孔及16個低對照孔。隨後應用以下形式之四參數曲線擬合：y=a+((b-a)/(1+(10^x/10^c)^d)
    其中「a」係最小值，「b」係希爾斜率(Hill slope)，「c」係pIC50且「d」係最大值。
    在上述所有BRD2、BRD3及BRD4分析中測試實例1至3且發現在每一分析中pIC50在6.5至7.5範圍內。
    LPS誘發之自全血之IL-6分泌的量測
    藉由類鐸受體之激動劑(例如細菌脂多糖(LPS))之單核細胞之活化可產生關鍵發炎介體(包括IL-6)。廣泛認為該等途徑對大量自體免疫及發炎病症之病理生理至關重要。
    稀釋欲測試之化合物，從而產生大量適當濃度，向96孔板中添加1 μl該等濃度之稀釋儲液。在添加全血(130 μl)後，將板於37℃(5% CO2)下培育30 min，之後添加10 μl 2.8 μg/ml LPS，稀釋於完全RPMI 1640中(最終濃度=200 ng/ml)，從而產生140 μl/孔之總體積。於37℃下再培育24小時後，向每一孔中添加140 μl PBS。將板密封，振盪10分鐘且隨後離心(2500 rpm×10 min)。移出100 μl上清液並即刻或在-20℃下儲存後藉由免疫分析(通常藉由MesoScale Discovery技術)分析IL-6含量。自數據產生每一化合物之濃度反應曲線並計算IC50值。
    在此分析中測試實例1及2並發現pIC50在6.0至7.0範圍內。
    該等數據證實上述全血分析中測試之溴結構域抑制劑抑制關鍵發炎介體IL-6之產生。
    用於證實促發炎反應之調節的活體內小鼠模型
    雄性CD1小鼠(25 g至30 g，n=4/組)在用單一經口投與媒劑(1%(w/v)甲基纖維素，存於無菌水中)或測試化合物(3 mg/kg、10 mg/kg及30 mg/kg)預治療1 h後，經由尾部靜脈接受單一靜脈內濃注LPS(100 μg/kg)。在直至LPS投與5 h後之不同時間點藉由直接靜脈穿刺自尾部靜脈獲得系列血樣，用於分別藉由Meso Scale Discovery(MSD)分析及LC-MS/MS來分析IL-6及測試化合物濃度。
    在媒劑對照小鼠中，靜脈內LPS誘發血清IL-6濃度時間依賴性增加，而經實例2之化合物(3 mg/kg、10 mg/kg及30 mg/kg)經口預治療之小鼠的最大(Cmax)IL-6含量分別減少46%、79%、73%，且IL-6之總暴露(AUC)分別減少35%、70%、63%。此IL-6減少與利用陽性對照地塞米松(dexamethasone)觀察到之最大減少相當，即：IL-6 Cmax及AUC分別減少73%及70%。
    該等數據證實，上述分析中測試之實例2之化合物降低單一經口投與後小鼠中之LPS誘發之全身性IL-6含量且因此可用作抗發炎劑。
    腫瘤細胞生長分析
    在含有10%胎牛血清之RPMI-1640中培養人類細胞系(n=80，包含下表2中所述之細胞系)，將1000個活細胞/孔平鋪於384孔黑色平底聚苯乙烯板(Greiner第781086號)中之48 μl培養基中。將所有板放置於5% CO2、37℃下過夜。次日，在等於0(T0)量測之時刻利用CellTiter-Glo(CTG,Promega第G7573號)收穫一個板並向剩餘板中添加化合物(自14.7 μM至7 pM 20點滴定)。所有孔中之DMSO之最終濃度係0.15%。將細胞培育72小時或指示時間且用CellTiter-Glo試劑使用等效於孔中之細胞培養物體積之體積使每一板顯影。將板振盪約2分鐘並在Analyst GT(Molecular Devices)或EnVision板讀數器(Perkin Elmer)上對化學發光信號進行讀數。
    結果表示為T0之百分比且針對化合物濃度繪圖。將T0值標稱化至100%且其代表在添加化合物時細胞數量且利用XLfit軟體(205型)使濃度反應數據與4參數曲線擬合相擬合。將細胞生長抑制50%之濃度(gIC50)係「生長窗」之中點(介於T0與DMSO對照之間)。藉由自從濃度反應曲線之擬合確定之Ymin值(%)減去T0值(100%)確定Ymin-T0值。自所有試樣減去來自無細胞之孔之值用於背景校正。
    根據上述程序測試實例2之化合物且發現具有如表2中所示之gIC50。

    亦根據類似程序使用96孔板以及對彼等熟習此項技術者明瞭之體積及濃度進行改變來測試實例2之化合物。測試實例2之化合物且發現具有如表3中所示之gIC50。
    該等數據證實，上述分析中測試之實例2之化合物抑制一組腫瘤細胞系中之細胞生長且因此可用於治療一或多種癌症。
    本說明書中引用之所有公開案(包括但不限於專利及專利申請案)均以引用方式併入本文中，如同每一個別公開案個別且特別指明如完全闡述以引用方式併入本文中一般。
    圖1：展示4-(8-甲氧基-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑(無水形式1)之結晶形式之XRPD圖案。
    圖2：展示4-(8-甲氧基-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑(無水形式2)之結晶形式之XRPD圖案。
    圖3：展示4-(8-甲氧基-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑(無水形式3)之結晶形式之XRPD圖案。
    圖4：展示4-(8-甲氧基-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑(水合物)之結晶形式之XRPD圖案。
    圖5：展示4-(8-甲氧基-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑鹽酸鹽(鹽酸鹽)之結晶形式之XRPD圖案。
    权利要求:
    Claims (14)
    [1] 一種式(I)化合物，其係4-(8-甲氧基-1-(1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑 或其鹽。
    [2] 一種式(IA)化合物，其係4-(8-甲氧基-1-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑 或其鹽。
    [3] 一種式(IB)化合物，其係4-(8-甲氧基-1-((S)-1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑 或其鹽。
    [4] 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
    [5] 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於療法中。
    [6] 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療適用溴結構域抑制劑之疾病或病況。
    [7] 如請求項6之化合物，其中該疾病或病況係慢性自體免疫及/或發炎病況。
    [8] 如請求項6之化合物，其中該疾病或病況係癌症。
    [9] 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
    [10] 一種組合醫藥產品，其包含如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽以及一或多種其他治療活性劑。
    [11] 一種如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療有需要之個體之適用溴結構域抑制劑之疾病或病況的藥劑。
    [12] 如請求項11之用途，其中該疾病或病況係慢性自體免疫及/或發炎病況。
    [13] 如請求項11之用途，其中該疾病或病況係癌症。
    [14] 如請求項11至13中任一項之用途，其中該個體係人類。
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    法律状态:
    2020-08-21| MM4A| Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees|
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    GBGB1114103.3A|GB201114103D0|2011-08-17|2011-08-17|Novel compounds|
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